Исходные данные Исходные данные




НазваниеИсходные данные Исходные данные
Дата конвертации09.03.2013
Размер445 b.
ТипПрезентации



Исходные данные

  • Исходные данные

    • Что такое лекарственное средство с высокой вариабельностью?
    • Ознакомить участников с подходами к исследованию биоэквивалентности
    • Минусы настоящего подхода
  • Пример биоэквивалентности лекарственных средств с высокой степенью вариаций

  • Усредненный подход к биоэквивалентности с использованием контрольных образцов

    • Расширение пределов биоэквивалентности
    • Масштабирование
  • Исследования моделирования

  • Итоги и выводы



Зачем?

  • Зачем?

    • Приходилось ли Вам когда-либо сталкиваться с или слышать о неудачном лечении
  • Где Вы себя видите?

    • Там где нет неудачного лечения и побочных эффектов
  • Какие предположения мы хотим сделать?

    • Многоисточниковые лекарственные средства являются взаимозаменяемыми с препаратами известных торговых марок
  • Насколько уверенно вы хотите себя чувствовать?

    • Как защитить потребителя и фармпредприятие?




Лекарственные средства с высокой вариабельностью внутри субъекта (CVwr) по параметрам биодоступности AUC (площадь под кривой) и /или Cmax (максимальное значение кривой) ≥ 30%

  • Лекарственные средства с высокой вариабельностью внутри субъекта (CVwr) по параметрам биодоступности AUC (площадь под кривой) и /или Cmax (максимальное значение кривой) ≥ 30%

  • Лекарственные средства не узкого терапевтического индекса

  • Представляют около 10% лексредств, исследованных ин виво и проверенных OGD-FDA



Лекарственные средства с высокой вариабельностью это такие лекарственные средства, в которых фармпрепарат не отличается высокой вариабельностью, но само изделие имеет низкое фармацевтическое качество

  • Лекарственные средства с высокой вариабельностью это такие лекарственные средства, в которых фармпрепарат не отличается высокой вариабельностью, но само изделие имеет низкое фармацевтическое качество

    • Высокая вариабельность внутри рецептуры


Лекарственное вещество

  • Лекарственное вещество

    • Уровень и степень впитывания имеют вариации
    • Низкая степень впитывания
    • Расширенный до-систематический обмен веществ
  • Лекарственное изделие

    • Рецептура
      • Воздействие от неактивных ингредиентов
      • Воздействие от процесса производства
    • Воздействие от проведения исследований биоэквивалентности
      • Чувствительность к биоаналитическим испытаниям
      • Почти оптимальная фармакокинетическая выборка


Высокая вероятность того, что параметры биоэквивалентности будут варьироваться, когда один и тот же субъект будет получать высоковариабельное лексредство в разных случаях

  • Высокая вероятность того, что параметры биоэквивалентности будут варьироваться, когда один и тот же субъект будет получать высоковариабельное лексредство в разных случаях

  • Вследствие высокой вариабельности существует риск отбраковки изделия, которое на самом деле является биоэквивалентным -- риск для фармзаводов!



Собраны данные из 1127 приемлемых исследований по биоэквивалентности, отправлены

  • Собраны данные из 1127 приемлемых исследований по биоэквивалентности, отправлены

    • В 524 ANDAs
    • С 2003-2005 (3 года)
  • Большинство заказчиков использовали 2-сторонние перекрестные исследования

    • Для расчета вариаций внутри субъекта использовалась средняя погрешность квадратного корня ANOVA
  • Лексредство классифицировалось с высокой степенью вариабельности, если средняя погрешность квадратного корня ≥ 0.3 or 30%



Исследования биоэквивалентности высоковариабельных лексредств задействовали больше субъектов исследований, чем исследования лексредств с низкой вариабельностью

  • Исследования биоэквивалентности высоковариабельных лексредств задействовали больше субъектов исследований, чем исследования лексредств с низкой вариабельностью

    • Среднее N в исследованиях высоковариабельных лексредств = 47
    • Среднее N в исследованиях низковариабельных лексредств = 33
      • Диапазон 18 – 73 субъектов


10% проведенных исследований оказались высоковариабельными лексредствами; из них:

  • 10% проведенных исследований оказались высоковариабельными лексредствами; из них:

    • 52% исследований были стабильно высоковариабельными лексредствами
    • 16% оказались пограничными
      • средняя погрешность квадратного корня немного превышала или опускалась ниже 0.3
      • в среднем по всем исследованиям
    • По остальным 32% высокая вариабельность появлялась спорадически
      • Не высоковариабельные лексредства в большинстве исследований по биоэквивалентности


Различия в рецептуре

  • Различия в рецептуре

  • Чувствительность к биоаналитическим испытаниям

  • Демографические характеристики субъектов

  • Субъекты с меняющейся концентрацией плазмы

  • Количество субъектов исследований

  • Зависело от того, натощак или после еды



ANDAs используют для высоковариабельных лексредств тот же самый проект исследований лексредств, что и для лексредств с низкой вариабельностью

  • ANDAs используют для высоковариабельных лексредств тот же самый проект исследований лексредств, что и для лексредств с низкой вариабельностью

  • Двусторонний перекрестный проект исследований

  • Дублирование проекта исследований

  • Компании мотивируют использовать последовательные проекты



Высоковариабельные лекарства должны отвечать тем же самым критериям приемлемости, что и лекарства с низкой вариабельностью

  • Высоковариабельные лекарства должны отвечать тем же самым критериям приемлемости, что и лекарства с низкой вариабельностью

  • 90% доверительного интервала площади под кривой (AUC) и максимального значения (Cmax) в анализируемом/контрольном лекарстве (коэффициент T/R) должен попадать в:

    • 0.8-1.25 (80-125%)
  • Необходимы статистические коррекции в случае использования последовательного проекта исследований





Заседание Совещательного комитета по фармацевтической науке ACPS, 14 апреля 2004 года: Обсуждение по высоковариабельным лекарствам

  • Заседание Совещательного комитета по фармацевтической науке ACPS, 14 апреля 2004 года: Обсуждение по высоковариабельным лекарствам

    • Рассматривались различные подходы, например расширение пределов биоэквивалентности и средней масштабированной биоэквивалентности
    • Комитет среди прочих подходов отдал предпочтение средней масштабированной биоэквивалентности
    • Создана рабочая группа FDA; начался исследовательский проект для оценки масштабирования


Рамки интервала зависят от :

  • Рамки интервала зависят от :

    • Вариабельности внутри субъектов WSV
    • Количества субъектов в исследовании
  • Чем шире рамки 90%-го доверительного интервала, тем вероятнее он выйдет за пределы 80-125%

  • Высоковариабельные лекарства являются проблемой



Зеленым

  • Зеленым

    • Низкая вариабельность внутри субъектов (~15%)
    • Узкий 90%-й доверительный интервал
    • Подходит
  • Красным

    • Высокая вариабельность внутри субъектов (~35%)
    • Расширенный 90%-й доверительный интервал
    • Предел пониже <80%
    • Не получается










Заседание Совещательного комитета фармацевтической науки 6-го октября 2006 года

  • Заседание Совещательного комитета фармацевтической науки 6-го октября 2006 года

    • Представлены предварительные результаты исследований моделирования
    • Комитет поддержал использование ограничений, рассчитанных до запятой, для масштабирования средней биоэквивалентности
    • Большинство голосов высказалось за минимальный объем выборки в 24


Рабочая группа по высоковариабельным лекарствам дала оценку разным подходам к масштабированию и к разным проектам исследований. Итог:

  • Рабочая группа по высоковариабельным лекарствам дала оценку разным подходам к масштабированию и к разным проектам исследований. Итог:

    • Масштабированная средняя биоэквивалентность на основе контрольной вариабельности внутри субъектов




Проект исследования\:

    • Проект исследования\:
      • 3-стороннее перекрестное, например, контрольный – анализируемый – контрольный
      • Анализируемые объемы выборки: 24 и 36
      • Вариабельность внутри субъектов: 15% - 60% CV
      • Средний геометрический коэффициент: 1 – 1.7


Проанализированные вариации:

    • Проанализированные вариации:
      • Воздействие вариабельности возрастающей внутри субъектов
      • Использование ограничений, рассчитанных до запятой (80-125%)
      • σw0: 0.2 к 0.25 к 0.294
      • Объем выборки: 24 к 36


Статистический анализ:

    • Статистический анализ:
      • Видоизмененная модель Хислопа*
      • Число моделирований: 1 миллион (106)/анализ
      • Процент успешных исследований был выведен на основании средней биоэквивалентности (80-125% пределов), и масштабированной средней биоэквивалентности (пределы установлены в виде функции контрольного показателя вариабельности внутри субъекта)
      • Анализы проходили в разных условиях


  • 15% CV

  • 30% CV

  • 60% CV









  • Более низкая вариабельность (30% CV)

  • Более высокая вариабельность(60% CV)







  • σW0 = 0.2

  • σW0 = 0.25

  • σW0 = 0.294









  • Ограничение, рассчитанное до запятой = ±15%

  • Ограничение, рассчитанное до запятой = ± 20%







  • Частичное дублирование, оказывается, что 3-сторонний перекрестный проект сработал

  • Ограничение, рассчитанное до запятой, производит слабое влияние на меньшую вариабельность (~30%); и куда более ощутимое воздействие на большую вариабельность (~60%)

  • A σW0 = 0.25 демонстрирует хорошее равновесие между консервативным и прагматичным подходом



Масштабированное ABE являет собой рациональный вариант для оценки биоэквивалентности высоковариабельных лексредств

  • Масштабированное ABE являет собой рациональный вариант для оценки биоэквивалентности высоковариабельных лексредств

  • Практическое значение, уменьшение объема выборки: Потенциальное снижение издержек и ненужных анализов на людях (без возрастания риска навредить пациенту)

  • Использование ограничения, рассчитанного до запятой, касается беспокойств о возможности оценить изделия с большой разницей среднего геометрического коэффициента биоэквивалентными



Три периода, частично продублированный проект

  • Три периода, частично продублированный проект

    • Контрольное изделие (К) назначается дважды
    • Анализируемое изделие (А) назначается один раз
    • Последовательность = КАК, АКК, ККА
  • Объем выборки: Определяется заказчиком (адекватно сильное)

    • минимум - 24 субъекта
  • * Сейчас проходит оценку



Критерии биоэквивалентности возвели в масштаб контрольной вариабельности (Cmax и AUC)

  • Критерии биоэквивалентности возвели в масштаб контрольной вариабельности (Cmax и AUC)

        • Где σw0 = 0.25
  • Расчет до запятой (анализируемый /контрольный геометрический средний коэффициент) должен попасть в [0.80-1.25]

  • Анализируемое изделие должно пройти все условия для заключения вывода по БЭ относительно контрольного изделия



Критерии БЭ масштабируются до контрольной вариабельности

  • Критерии БЭ масштабируются до контрольной вариабельности

  • 90% верхний доверительный предел для:

    • Ho: (µT-µR)2 – θ σ2wr должен быть ≤ 0
    • Где θ = масштабированный средний предел БЭ
    • и
    • θ = (ln Δ)2/ σ2wo
    • Где σwo = 0.25
    • Используйте ограничение до запятой
    • И Cmax и AUC должны удовлетворить критериям


Анализируемое изделие выиграет если:

  • Анализируемое изделие выиграет если:

    • А вариабельность < К вариабельности
  • Анализируемое изделие не выиграет если :

    • А вариабельность > К вариабельности


Компании будут проводить дублированные проекты исследований и будуть подавать результаты в FDA

  • Компании будут проводить дублированные проекты исследований и будуть подавать результаты в FDA

    • Если в пределах вариабельности субъектов ≥ 30%, FDA будет использовать усредненный подход к масштабированию БЭ с применением коонтрольных образцов
    • Если в пределах вариабельности субъектов ≤ 30%, FDA будет использовать усредненный подход к неотмасштабированной БЭ с применением контрольных образцов
  • Что если лексредство характеризуется как пограничное высоковариабельное?

    • Моделирование процесса FDA показали, что итог исследований не отличается когда используется масштабированный либо неотмасштабированный подход
  • Масштабирование позволяет AUC и среднему геометрическому эквиваленту Cmax быть неприемлемо высоким или низким

    • Критерии приемлемости будут содержать ограничение до запятой


Что будет, если высокая вариабельность приведет к проблемам с рецептурами или плохому качеству проведения исследований?

  • Что будет, если высокая вариабельность приведет к проблемам с рецептурами или плохому качеству проведения исследований?

    • Если вариабельность А > вариабельности К, нет преимуществ в использовании масштабированного подхода
    • Вся ответственность по убеждению FDA в высокой вариабельности изделия ложится на заявителя








Похожие:

Исходные данные Исходные данные iconИсходные данные Исходные данные

Исходные данные Исходные данные iconИсходные данные: Исходные данные

Исходные данные Исходные данные iconПроцессы Процессы Исходные данные
Основные объекты учета и связанные с ними различия (основные средства, аренда, ценные бумаги, выручка, консолидация)
Исходные данные Исходные данные iconНапрасно большинство из нас считает, что ibm это фирма, которая появилась недавно и занимается только персональными компьютерами. На самом деле она была основана ещё в 1911 году
Необходимые для этого исходные данные записывались в виде пробивок в соответствующих местах перфокарты. Так появилось первое примитивное...
Исходные данные Исходные данные iconРадиолокационные данные, получены следующим путем: Радиолокационные данные, получены следующим путем
Конечные данные могут быть использованы в производстве радиолокационных изображений
Исходные данные Исходные данные icon1. Анкетные данные Анкетные данные
Участие в семинарах, «Круглых столах»,педагогических советах, конференциях, конкурсах профессионального мастерства
Исходные данные Исходные данные iconЭкспериментальные данные и аналоговые сигналы Экспериментальные данные и аналоговые сигналы
Разложение обратимо, т е по коэффициентам разложения можно точно восстановить исходный дискретный сигнал
Исходные данные Исходные данные iconОбустраиваем дом Исходные позиции
Состояние разное. Чаще всего прогнили нижние «венцы». Их замена и восстановление фундамента-непростое дело, но возможное
Исходные данные Исходные данные iconДиаграммы, которая отображает данные нагляднее, облегчает восприятие и помогает при анализе сравнения данных. Excel дает возможность отображать данные не только в виде таблицы, но и виде диаграммы
Для создания диаграммы необходимо щелкнуть на кнопке Диаграмма на панели инструментов Вставка
Исходные данные Исходные данные iconИсходные материалы для разработки принципов корпоративного управления
Приложение. Оценка применимости международных стандартов корпоративного управления в асв
Разместите кнопку на своём сайте:
hnu.docdat.com


База данных защищена авторским правом ©hnu.docdat.com 2012
обратиться к администрации
hnu.docdat.com
Главная страница