Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года




НазваниеВоз – Серия техотчетов №937, май 2006 года
Дата конвертации09.03.2013
Размер445 b.
ТипОтчет



  • ВОЗ – Серия техотчетов № 937, май 2006 года:

  • Приложение 7: Многоисточниковые лекарственные средства (генерики): указания по требованиям к регистрации для установления взаимозаменяемости

  • ЕС “Примечание к руководству по исследованию биодоступности и биоэквивалентности

  • Комитет по патентованным лекарственным препаратам/EWP/QWP/1401/98 и связанные с этим указания и документы (www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp )

  • FDA - Указания предприятиям: “Исследования биодоступности и биоэквивалентности по лекарственным средствам перорального введения – Общие рассуждения” (октябрь 2000 год)

  • Указания предприятиям канадских органов регулирования: “Проведение и анализ исследований биодоступности и биоэквивалентности – Часть A: Пероральные лекарственные формы, используемые для системного воздействия.” (1992 год)……………………….и имеющие в ним отношение/прочие



лекарственные средства как правило вводятся в виде тех или иных лекарственных форм

  • лекарственные средства как правило вводятся в виде тех или иных лекарственных форм

  • на биодостпуность лекарственного средства может повлиять именно лекарственная форма

  • результатом всяческих отличий в фармацевтической рецептуре может стать разная биодостпуность

  • отличия в рецептуре особенно воздействуют на пероральные лекарственные формы, которые могут проявляться на всех этапах процесса всасывания

  • анализы ин витро предоставляют ценную информацию, но при этом необязательно являются надежным указанием биодоступности либо же терапевтических результатов того или иного лекарственного средства

  • не следует выдвигать никаких предположений о терапевтической эквивалентности между похожими рецептурами, пока не удалось продемонстрировать терапевтическую эквивалентность (биоэквивалентность) на человеке; также не следует делать предположения о терапевтической эквивалентности просто потому, что не была зафиксирована терапевтическая неэквивалентность (nach D.N. Wade aus ‚Drug Treatment‘, Graeme S. Avery, 1980, Adis Press, Sydney))



Биодоступностьскорость и степень, при которых лекарственное вещество... становится доступным в общей системе (характеристика препарата!)

  • Биодоступностьскорость и степень, при которых лекарственное вещество... становится доступным в общей системе (характеристика препарата!)

  • Биоэквивалентностьэквивалентная биодоступность в пределах предустановленных рамок приемлемости

  • Фармацевтическая эквивалентность  Биоэквивалентность

  • Биоэквивалентность  Терапевтическая эквивалентность



„Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными , если они фармацевтически эквивалентны либо являются фармацевтическими альтернативами И, если их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе, являются похожими до такой степени, что их воздействие как по эффективности, так и по безопасности, в сущности не будет отличаться.“

  • „Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными , если они фармацевтически эквивалентны либо являются фармацевтическими альтернативами И, если их биодоступности после введения в одной и той же молярной дозе, являются похожими до такой степени, что их воздействие как по эффективности, так и по безопасности, в сущности не будет отличаться.“

  • [раздел 2.4 руководства ЕС по БД и БЭ]

  • возможен заменитель для полноценной клинической/токсикологической документации



  • „…Биоэквивалентность сосредоточена на эквивалентности высвобождения активного фармацевтического ингредиента из лекарственного средства со своим последующим всасыванием в системный кровоток.“

  • [Серия техотчетов ВОЗ, № 937, Приложение 7]



  • ♦ „…. если поглощенная доза за фракцию точно такая же, то организм человека так и должен всегда поступать с поглощенным соединением …Даже в состоянии болезни этот аргумент все равно не теряет актуальности.“

  • [Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117] Фаассен и ученики о Фармакокинетике

  • что происходит с лекарственным веществом из-за препарата?



Исследования биоэквивалентности

  • Исследования биоэквивалентности

  • сравнение ин виво посредством добровольцев, служащих в качестве “модели для растворения ин виво”

  • ‘контроль биологического качества’

  • сравнение характеристик лекарственного средства с целью обеспечения терапевтической эквивалентности





Независимый комитет по этике / Комитет внутреннего контроля: Определение МКГ

  • Независимый комитет по этике / Комитет внутреннего контроля: Определение МКГ

  • Это - независимая организация, членами которой являются врачи, научные работники и те, чья деятельность не связана с наукой

  • Обязанность организации – обеспечить защиту прав, безопасности и благополучия людей – испытуемых, которые задействованы в исследованиях

  • Среди прочего: ознакомление, утверждение, предоставление непрерывного изучения протокола испытаний и дополнений к нему с методами и материалами для использования с целью получения и документального оформления информированного согласия от всех испытуемых;

  • Независимая оценка рисков и преимуществ



Требования к набору членов в организацию по МКГ GCP

  • Требования к набору членов в организацию по МКГ GCP

  • Как минимум 5 членов

  • Как минимум один участник, чьи основные интересы не связаны с наукой

  • Как минимум один участник, полностью независимый от объекта проведения испытаний

  • Участники, не имеющие конфликта интересов

  • Лишь те участники, которые являются независимыми от исследователя и заказчика испытаний, могут ознакомливаться с вопросами, имеющими отношение к испытаниям



  • а вот, например, еще одно требование от FDA США по составу комитета внутреннего контроля :

  • Приветствуются представители разной расовой принадлежности, разного пола, носители разных культурных ценностей и имеющие разный опыт работы и квалификацию

  • Чтобы они не были все представителями одного пола

  • Приветствуется особый опыт практической работы но без права голоса



Документы, которые должны находиться в наличии у комитета по внутреннему контролю

  • Документы, которые должны находиться в наличии у комитета по внутреннему контролю

  • Протокол (и чтоб как минимум там была подпись главного исследователя)

  • Вкладыш с инструкцией для пациента/форма согласия

  • Брошюра исследователя

  • Порядок набора испытуемых (например, рекламные объявления)



Уведомление про одобрение должно находиться в исследовательском отчете

  • Уведомление про одобрение должно находиться в исследовательском отчете

  • Своевременно составленное одобрение

    • Все данные, определяющие исследование (наименование, номер протокола, версии, исследователь, объект)
    • Детальное разъяснение всех просмотренных пунктов
    • Дата и место ознакомления
    • Решения, относящиеся к исследования/испытаниям
    • Причины изменений и отрицательных решений
  • Минимально требуемая информация от МКГ-GCP:

  • Дата заседания

  • Документы, с которыми ознакомились (версии со всеми датами)

  • Перечень членов-участников



  • „Документ с описанием целей, задач, проекта, методологии, статистических соображений и организации проведения испытаний. Как правило, там содержатся общие сведения вместе с обоснованием причины для проведения испытаний …“

  • ссылка: Указания МКГ GCP



Общие сведения/заглавная страница

  • Общие сведения/заглавная страница

  • Заглавие

  • Номер протокола

  • Номер версии/дата

  • Контактные данные заказчика

    • Имя, адрес, телефон
    • Монитор/Медперсонал
  • Функциональные обязанности!



Продолжение заглавной страницы с общими сведениями

  • Продолжение заглавной страницы с общими сведениями

  • Подробно про исследователя

    • Главный исследователь, врач по образованию
  • Прочие подробности про лабораторию/учреждение

  • Функциональные обязанности!



Разработка протокола

  • Разработка протокола

  • Определение функциональных обязанностей

  • Организация, помещения, штат и система управления качеством

  • Клинический этап (своевременная передача данных обеспечена?)

  • Биоаналитический этап (своевременная передача данных обеспечена?)

  • Статистика и отчетность (своевременная передача данных обеспечена?)

  • Архивирование



Лекарственное вещество / Лекарственные средства

  • Лекарственное вещество / Лекарственные средства

  • основные данные про особенности и характерные черты, например:

  • фармакокинетика (t1/2, максимальная концентрация, время максимальной концентрации, метаболизм, вариабельность?…)

  • осуществимость ориентировочно ожидаемого периода измерения и/или периода вымывания (можно провести перекрестное исследование?)



Лекарственное вещество / Лекарственные средства

  • Лекарственное вещество / Лекарственные средства

  • основные данные про особенности и характерные черты, например

  • важные побочные явления (приемлемо здоровым добровольцам, сопутствующие необходимые лекарства, приемлемо ли это относительно оценки (например, рвота); приемлемо ли женщинам, которые могут забеременнеть?)



Лекарственное вещество / Лекарственные средства

  • Лекарственное вещество / Лекарственные средства

  • основные данные про особенности и характерные черты, например

  • имеется ли в наличии концепция биоаналитического метода?

  • концентрации в плазме, достаточные для количественного выражения (НКП) – например, приемлемо ли\необходимо ли\возможно ли введение более, чем одной лекарственной формы?



Лекарственные средства

  • Лекарственные средства

  • Доступность

  • Сертификация

    • Содержание/Действенность
    • (сравнительное) растворение ин витро
  • Подготовка исследуемых препаратов на одного добровольца согласно норм GMP

  • Дополнения к протоколу часто бывают необходимыми для описания препарата -

  • (например, маркировка)



Лекарственные средства

  • Лекарственные средства

  • объем серии

    • пилотная серия?
    • коммерческая серия?
  • как минимум 100 000 единиц либо 10 % объема промышленной серии (независимого от того, что больше)



Лекарственные средства

  • Лекарственные средства

  • количественные определения

    • приближено к заявленному содержанию
    • предпочтительно, чтобы отличия по содержанию исследуемых лекарств (А и К) не превышала 5 % - (“коррекция дозы”?!)


Отбор испытуемых

  • Отбор испытуемых

    • участие здоровых добровольцев (“модель ин виво”)
    • обоснованные и здравые критерии включения и исключения (протокол и индивидуальные регистрационные карты)
    • комплексная информация в устном и письменном виде и информированное согласие
    • страхование добровольцев
    • возмещение расходов


Отбор испытуемых

  • Отбор испытуемых

    • мужчины или женщины либо представители обоих полов?
    • “…по желанию заказчика можно задействовать и тех, и других…”(ВОЗ)


Отбор испытуемых

  • Отбор испытуемых

    • Безопасная контрацепция для женщин (ловушка: перекрестное воздействие контрацептивов с исследуемым лекарственным средством исключается?)
    • Фенотипирование добровольцев (ловушка: возможные побочные явления из-за, например “плохих метаболизаторов”, могут окончиться выбыванием испытуемых; снижение /объяснение вариабельности; быстрые и медленные метаболизаторы равно распределяются в проектах с параллельными группами)


Отбор испытуемых

  • Отбор испытуемых

    • описание добровольцев; курят или нет, вегетарианец или нет, фенотипирование….
    • проверка состояния здоровья добровольцев ( например, ЭКГ, клиническая картина крови, давление …)
    • количество добровольцев в зависимости от вариабельности; как минимум 12 (ЕС: здоровые, 18-55 лет; FDA: обоих полов, > 18лет)
    • рандомизация
  • цели и задачи: минимизация межиндивидуумной вариабельности с целью обнаружения отличий в лекарственном средстве!



Количество испытуемых

  • Количество испытуемых

    • Требуемый объем выборки зависит от вариабельности (отличий) внутри индивидуумов, обнаруженной либо посредством подходящей литературы либо путем пилотного исследования
      • “низкая” вариабельность: ~ 12 – 20 добровольцев
      • “высокая” вариабельность: ~ 24 – 26 (и более) добровольцев


Количество испытуемых (продолжение):

  • Количество испытуемых (продолжение):

    • Требуемый объем выборки зависит от предполагаемой средней разности между анализируемой и контрольной рецептурой
    • Требуемый объем выборки зависит от желаемого значения и уровня мощности
  • По расчетам объема выборки также см. данные литературы (например, Eur J Drug Metab Pharmacokinet 30 (2005) 41; J Biopharm Stat 13 (2003) 529; Stat Med 18 (1999) 93 …)

    • Рассмотрение возможных вариантов выбывания из исследования


Количество испытуемых

  • Количество испытуемых

    • “Количество испытуемых для исследования рассчитывается путем рассмотрения необходимых для принятия стандартов. Оно рассчитывается соответствующими методами (…). Число набранных испытуемых должно быть обоснованным относительно расчетов размера выборки, предоставленных в протоколе исследования. Как минимум требуется 12 испытуемых.”
  • [Серия техотчетов ВОЗ, № 937, Приложение 7]



Выбывание испытуемых

  • Выбывание испытуемых

    • испытуемые должны выполнять требования исследования …
    • …однако …
    • им разрешается в любое время выбыть!
    • определение случаев выбывания в протоколе (причина, политика денежных компенсаций, порядок обращения с данными, сопровождение…)
    • сопутствующий прием лекарств
    • комплексное отображение ситуации в исследовательском отчете


Выбывание испытуемых (продолжение)

  • Выбывание испытуемых (продолжение)

    • испытуемые должны выполнять требования исследования, но…
    • также нужно определить временной график рвоты в зависимости от фармакокинетики лекарственного вещества, например, добровольцам придется покинуть исследование, если рвота будет происходить на протяжение 4 часов после дозы
    • “и это надо предварительно конкретизировать!!”


Порядок приема лекарственного средства внутрь

  • Порядок приема лекарственного средства внутрь

    • время введения (натощак или после еды)
    • объем жидкости
    • прослеживаемость введений
  • ловушка: например, те же гранулы,

  • суспензии, жидкие рецептуры!

  • (требуется ‘маршрутная карта’)



Натощак:

  • Натощак:

    • Ограничение испытуемым приема пищи
    • как минимум за 10 часов до введения лекарства
    • Последний прием пищи ~10 часов до приема лекарства
    • Ни капли жидкости, и ни крошки еды ~2 часа до приема лекарства
    • Введение лекарства с ~150-200 мл (например) воды
    • Какая-нибудь легкая стандартная еда не ранее ~4 часов после дозы


  • Стандартный прием жидкости и пищи (время, состав, объем)

  • Запрет алкоголя

  • Ограничение ксантинов (кофе*, чая, колы, шоколада, жвачки, грейпфрутов ….)

  • Стандартная осанка

  • Ограничение физической деятельности

  • *ловушка: при выходе из исследования может вызвать головную боль



После еды

  • После еды

    • Определить время введения лекарства и время приема пищи, (например, прием лекарства на протяжение 30 минут до, непосредственно до или сразу после стандартной еды)
    • Насыщенная жирами пища может служить возможностью для расследования «наихудшего» сценария


Отбор проб

  • Отбор проб

    • количество проб
    • время отбора проб (максимальная концентрация в плазме)
    • время взятия проб (экстраполяция значения площади под кривой макс. 20 %)
    • стадия вымывания (как минимум 5 полувыведений)
    • без знания основ фармакокинетики какого-то конкретного лекарственного вещества здесь не обойтись!
  • цель: характеристики «воздействия лекарства»!

    • (см. например, раздел 3.1 Указаний ЕС 1401/98)


Время отбора проб

  • Время отбора проб

    • примерно 3 – 4 для описания «воздействия» лекарства
    • примерно 3 временных точки для отбора проб возле максимальной концентрации
    • примерно 3 – 4 для описания выведения
    • Как минимум!


Количество отбираемых проб

  • Количество отбираемых проб

    • чтобы хватило для «описания» как минимум 80% от суммарного значения площади под ФК кривой
    • как правило ~12– 18 проб (как минимум)








„…На макс. концентрацию вещества в плазме влияют точки отбора проб в сокращенном протоколе исследования. Так как молекулы изониазида и пиразинамида характеризуются высокой растворимостью и высокой проницаемостью, что вызывает быстрое всасывание …. то макс. коцентрацию следует внимательно оценить ….. и также выяснилось, что площадь под кривой является настолько прочным параметром, что на него не влияют временные точки отбора проб ….“

  • „…На макс. концентрацию вещества в плазме влияют точки отбора проб в сокращенном протоколе исследования. Так как молекулы изониазида и пиразинамида характеризуются высокой растворимостью и высокой проницаемостью, что вызывает быстрое всасывание …. то макс. коцентрацию следует внимательно оценить ….. и также выяснилось, что площадь под кривой является настолько прочным параметром, что на него не влияют временные точки отбора проб ….“

  • [Панчаньюла и ученики, Pharmacol Res 48 (2003) 383]



„Сравнительный анализ корреляции Спирмана по таким параметрам фармакокинетики как макс. концентрация, AUCt и AUCinf (площади под кривой) … продемонстрировал, что тех 11 временных точек, от 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, и до 8 часов, хватило для доказательства сравнительной биодоступности и биоэквивалентности изониазида, рифампицина, пиразинамида и эльбутамола, и что временной гарфик, состоящий их шести временных точек ….. не является адекватно надежным для установления биодоступности и биоэквивалентности противотуберкулезных препаратов на основе комбинации фиксированной дозы.“

  • „Сравнительный анализ корреляции Спирмана по таким параметрам фармакокинетики как макс. концентрация, AUCt и AUCinf (площади под кривой) … продемонстрировал, что тех 11 временных точек, от 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, и до 8 часов, хватило для доказательства сравнительной биодоступности и биоэквивалентности изониазида, рифампицина, пиразинамида и эльбутамола, и что временной гарфик, состоящий их шести временных точек ….. не является адекватно надежным для установления биодоступности и биоэквивалентности противотуберкулезных препаратов на основе комбинации фиксированной дозы.“

  • [Gabriels et al., Int J Tuberc Lung Dis 11 (2007) 181]



Оборудование для забора крови (подумайте над биоаналатическим методом)

  • Оборудование для забора крови (подумайте над биоаналатическим методом)

  • Подготовка плазмы или сыворотки

    • объем
    • охлаждение
    • антикоагулянт
    • центрифугирование
    • подготовка аликвот
    • маркировка
    • замораживание
    • перевозка…


В отчете следует указать каким был/является…

  • В отчете следует указать каким был/является…

    • биоаналитический метод/обнаружение
    • предел количественного выражения (1/10 от ожидаемой максимальной точки концентрации должна быть измеряемой)
    • концепция валидации
    • и стоит ли рассматривать метаболиты


В протоколе необходимо указать (-среди прочего-)

  • В протоколе необходимо указать (-среди прочего-)

    • передачу биоаналитических результатов для биостатистических расчетов
    • как быть с данными, которые отсутствуют
    • как обращаться с цифрами


В протоколе необходимо указать (-среди прочего-)

  • В протоколе необходимо указать (-среди прочего-)

    • порядок\методы расчета
    • характеристики (например, площадь под кривой, максимальную концентрацию вещества в плазме…)
    • возможные рассуждения по отличиям в содержании лекарства
    • диапазон приемлемости – можно ли вообще его расширить?!


исследования единичной дозы

  • исследования единичной дозы

    • Постоянные характеристики
    • AUC - площадь под кривой – степень биодоступности (рассчитанная посредством «правила трапеции»)
    • AUCt – по исследованиям единичной дозы (t = последняя концентрация, поддающаяся количественному выражению)
    • AUCinf –экстраполированная AUCt до бесконечности («полная экспозиция»)
    • ‚экспозиция‘


исследования единичной дозы

  • исследования единичной дозы

    • ‚скорость‘ биодоступности
    • Cmax – наблюдаемая максимальная концентрация (пик экспозиции)
    • tmax – время, когда происходит максимальная концентрация


исследования многократной дозы (исключительные случаи)

  • исследования многократной дозы (исключительные случаи)

    • прямое переключение и вымывание
    • первичные характеристики (e.g. AUCtau, Cmax, Cmin…)
    • изучение флуктуаций (например, колебаний между минимальной и максимальной концентрациями…)
    • сравнение с Cmin для обеспечения спокойного состояния


Определения, как обращаться с/информацией/отчетом

  • Определения, как обращаться с/информацией/отчетом

    • Оценка серьезности
    • Оценка относительно исследуемых препаратов
  • Лечение (ловушка: сопутствующий прием лекарств следует проверить с самого начала, чтобы обнаружить возможные аналитические перекрестные воздействия)

  • серьезно, но не имеет отношения к исследуемому препарату



  • БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ



Похожие:

Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconПрограмма воз по вич/спид в Российской Федерации Москва, Март 12-16, 2006
Фармакотерапевтическая помощь людям, живущим с вич рекомендации воз для стран СНГ
Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconСроки проведения: апрель- май 2011 года Сроки проведения: апрель- май 2011 года
Приказом Министерства образования Пермского края № сэд-26-01-04-180 от 12. 05. 2011 победителям конкурса сроком на
Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconИтоги 2006 года. Формирование доходной части местных бюджетов на 2007 год 14 сентября 2006 года
Итоги 2006 года. Формирование доходной части местных бюджетов на 2007 год 14 сентября 2006 года Динамика собственных доходов краевого...
Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconС 14 по 20 мая 2006 года в рамках проекта «Школа без стресса» состоялся российско-германский семинар школьных психологов, который проходил одновременно в нескольких городах Германии
Обобщенные результаты участия российских специалистов в семинаре (14 20 мая 2006 года)
Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconОсновы информационной культуры личности Занятие 4 8 класс
Сериальные (серия «жзл», «Жизнь в искусстве», «Литературные памятники», «Серия литературных мемуаров»)
Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconЭкологический центр ленинского района
Ленинского района г. Уфы рб №1835 от 29 ноября 2000 года. Лицензия на осуществление образовательной деятельности серия а №324688...
Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconСерия Optimill Серия Optimill Высокопроизводительные молотковые дробилки

Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconТурку, Финляндия 18-21 октября 2006 г
Европейская сеть воз «Здоровые города» Местные власти за развитие здоровья Сеть европейских национальных сетей «Здоровые города»
Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconОктябрь 2012г. – май 2014г октябрь 2012г. – май 2014г
Создание единого воспитательного пространства, нормативного и методического поля для сетевого взаимодействия между общеобразовательными...
Воз – Серия техотчетов №937, май 2006 года iconОтчет об исполнении бюджета 2006 года Численность населения Киришского городского поселения составила ≈ 55 тыс чел
Число родившихся в 2006 г. 668 человек, что больше на 5 человек, чем в 2005 году
Разместите кнопку на своём сайте:
hnu.docdat.com


База данных защищена авторским правом ©hnu.docdat.com 2012
обратиться к администрации
hnu.docdat.com
Главная страница