Melas-синдром кузенкова л. М




НазваниеMelas-синдром кузенкова л. М
Дата конвертации31.01.2013
Размер445 b.
ТипПрезентации


MELAS-СИНДРОМ

  • КУЗЕНКОВА Л.М.,

  • ГЛОБА О.В.

  • Отделение психоневрологии НИИ педиатрии,

  • Научный Центр Здоровья Детей РАМН,

  • Москва


Митохондриальные нарушения – это обширная группа патологических состояний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена.

  • Митохондриальные нарушения – это обширная группа патологических состояний, обусловленных генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена.

  • Нарушения клеточной энергетики приводят к полисистемным заболеваниям. В первую очередь страдают органы и ткани, наиболее энергозависимые – нервная система (энцефалопатии, полиневропатии), мышечная система (миопатии), сердце (кардиомиопатии), почки, печень, эндокринная система и другие. До самого недавнего времени все эти заболевания определялись под многочисленными масками других патологических форм.

  • К настоящему времени выявлено более 200 заболеваний, причиной которых являются мутации митохондриальной ДНК. Митохондриальные болезни могут быть обусловлены как патологией митохондриального, так и ядерного генома. В связи с углублением знаний молекулярной генетики выявляются все новые и новые мутации.











ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ

  • Митохондриальная генетика отличается от менделевской в трех важнейших аспектах:

  • Материнское наследование - всю цитоплазму, вместе с находящимися в ней органеллами потомки получают вместе с яйцеклеткой.

  • Гетероплазмия- одновременное существование в клетке нормального (дикий) и мутантного типов ДНК

  • Митотическая сегрегация- оба типа мтДНК в процессе деления клетки могут распределяться случайным образом между дочерними клетками.



Заболевания, обусловленные мутациями митохондриальной ДНК, характеризуются выраженным полиморфизмом клинических симптомов и вариабельностью течения. В этой связи принципиально важное значение для клинической практики имеет определение критериев диагноза данной группы болезней с целью своевременного назначения адекватной терапии и потенциального снижения инвалидизации больных.

  • Заболевания, обусловленные мутациями митохондриальной ДНК, характеризуются выраженным полиморфизмом клинических симптомов и вариабельностью течения. В этой связи принципиально важное значение для клинической практики имеет определение критериев диагноза данной группы болезней с целью своевременного назначения адекватной терапии и потенциального снижения инвалидизации больных.



Ведущими неврологическими синдромами при заболеваниях, обусловленных мутациями митохондриальной ДНК, являются: миопатический симптомокомплекс (непереносимость физических нагрузок, мышечная слабость, снижение мышечного тонуса), судороги, мозжечковый синдром (атаксия, интенционный тремор), поражение глазодвигательных нервов (птоз, наружная офтальмоплегия), полиневропатия.

  • Ведущими неврологическими синдромами при заболеваниях, обусловленных мутациями митохондриальной ДНК, являются: миопатический симптомокомплекс (непереносимость физических нагрузок, мышечная слабость, снижение мышечного тонуса), судороги, мозжечковый синдром (атаксия, интенционный тремор), поражение глазодвигательных нервов (птоз, наружная офтальмоплегия), полиневропатия.

  • О наличии у ребенка митохондриальной патологии могут свидетельствовать миоклонические или мультифокальные судороги, резистентные к антиконвульсантам, черепно-лицевая дисморфия, дисметаболические проявления (рвота, эпизоды летаргии, комы), дыхательные нарушения (апноэ, гипервентиляция, тахипноэ), вовлечение в патологический процесс ЦНС, мышц, сердца,печени,почек, а также прогрессирующее течение заболевания.



КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

  • Абсолютным критерием диагноза митохондриальной болезни являются результаты молекулярно-генетического исследования Mt-ДНК с выявлением конкретных мутаций. Однако более доступными являются биохимические тесты (лакта-пируват-ацидоз), а также биопсия скелетных мышц с проведением специфических гистохимических реакций, выявление феномена “рваных красных волокон”.

  • Истинная классификация митохондриальных болезней основана на молекулярно-генетических данных, однако на практике применяется клинико-синдромологический подход. Трудности клинической диагностики связаны с мультисистемным поражением и выраженным фенотипическим полиморфизмом.



НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ

  • Синдром MELAS – митохондриальная энцефаломитопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные пароксизмы

  • Синдром MERRF – миоклонус-эпилепсия, рваные красные волокна

  • KSS – синдром Кернса-Сейра – характеризуется птозом, офтальмоплегией, пигментным ретинитом, атаксией, нарушением сердечного проведения

  • Синдром NARP – нейропатия, атаксия, пигментный ретинит

  • Синдром Лея – подострая некротизирующая энцефаломиелопатия

  • Синдром Альперса – прогрессирующее нарушение ментальных функций, гипотония, судороги, нарушение зрения и слуха



МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ЭНЦЕФАЛОМИОПАТИЯ, ЛАКТАТ-АЦИДОЗ И ИНСУЛЬТОПОДОБНЫЕ ПАРОКСИЗМЫ (MELAS)

  • Мультисистемное заболевание, описанное в 1984 г Pavlakis SG et all, характеризующееся

  • - Инсультоподобными пароксизмами, возникающими в молодом возрасте (до 40 лет)

  • Энцефалопатией, характеризующейся судорогами, деменцией

  • Митохондриальной миопатией с лактат-ацидозом,рваными красными волокнами

  • Дополнительные проявления: низкий рост, кардиомиопатия, кальцинаты базальных ганглиев, миоклонус, атаксия, мигренеподобные головные боли, атрофия зрительных нервов, пигментная ретинопатия, потеря слуха, офтальмоплегия, диабет, нарушение сердечной проводимости, гастроинтестинальные нарушения, нефропатия, тошнота

  • Основная характеристика этого заболевания – инсультоподобные пароксизмы, наиболее часто локализующиеся в затылочной области, приводящие к гемианопсии или корковой слепоте. Однако, зоны могут быть различными.





ГЕНЕТИКА СИНДРОМА

  • Около 15 мтДНК мутаций ассоциировано с синдромом MELAS. Примерно 80% из них имеют мутацию A3243G tRNA leu. Однако,корреляция между генотипом и фенотипом не является прямой. Может присутствовать как весь симптомокомплекс, так и отдельные проявления.

  • Большинство мутаций находится в tRNA генах, однако они также могут находиться в полипептид-кодирующих генах, включая субъединицу Ш cytochrom c oxidase (COX) и субъединицы 1,5 и 6 1 комплекса.

  • Важно помнить, что G13513A мутация в субъединицу 5 комплекса 1 (ND5) - частая причина клинических проявлений MELAS, наследственной нейропатии Лебера и синдрома Лея (Menkes JH.et.al,2000, DiMauro S et al, 2006).

  • Встречаются случаи, когда первыми или единственными проявлениями митохондриальной болезни был инсульт, при этом при ДНК диагностике выявлялись мутации A3243G, A8344G (характерные для MERRF) и мутации, ассоциированные с оптической нейропатией Лебера (Martinez-Fernandez E. et al,2001)



ОСОБЕННОСТИ ИНСУЛЬТА ПРИ СИНДРОМЕ MELAS

  • Частая локализация в затылочной области, приводящая к гемианопсии или корковой слепоте.

  • Инсультоподобные пароксизмы атипичные, т.е. поражают в основном молодых , часто провоцируются заболеваниями, сопровождающимися фебрильной температурой, мигренеподобной головной болью, возникают после судорог

  • Очаги часто лежат вне региона крупных церебральных артерий, чаще поражая кору или глубинные структуры белого вещества головного мозга (Mathews PM et al 1991)

  • Острые MELAS очаги могут флюктуировать, мигрировать или даже исчезать. Кальцификаты базальных ганглиев – частая находка (Sue SM et al, 1998)

  • Ангиография подтверждает отсутствие патологии со стороны крупных сосудов (Hirano M,Pavlakis S 1994).



Количественный анализ церебрального кровотока, исследованный с помощью ксенон КТ выявил нормальный или усиленный кровоток в зоне острого повреждения и непораженных областях, что предполагает, что инсультоподобные проявления возникают не из-за фокальной ишемии (Morita K, et.al 1989, Ooiwa Y et al.1993)

  • Количественный анализ церебрального кровотока, исследованный с помощью ксенон КТ выявил нормальный или усиленный кровоток в зоне острого повреждения и непораженных областях, что предполагает, что инсультоподобные проявления возникают не из-за фокальной ишемии (Morita K, et.al 1989, Ooiwa Y et al.1993)

  • SPECT обычно выявляет снижение аккумуляции вводимого вещества в зонах повреждения, возможно, в связи с потерей метаболически активных клеток (Saton M et al 1991, Watanabe Y et al 1998)

  • Имеются интересные наблюдения об увеличении поглощения вещества при SPECT и увеличение регионального кровотока при PET исследованиях за 3-6 дней до появления инсульта (Takahashi S et al 1998). Возможно, что повышение кровотока до острого инсультоподобного эпизода может отражать локализованный ответ на повышение уровня лактата, фокальное повышение метаболизма или повреждение вазорегуляции.

  • MRS выявляет повышение лактата в головном мозга, отражающее компенсаторное повышение анаэробного гликолиза. Выялено также, что содержание вентрикулярного лактата находится в прямой корреляционной зависимости от неврологическогодефицита при MELAS (Dubeau F et al 2000, Kaufmann P et al 2004)





Т.О. нейрорадиологические исследования при синдроме MELAS выявили, что атипичные инсультоподобные пароксизмы возникают не столько от острой ишемии, сколько от метаболической дисфункции со снижением окислительного фосфорилирования, повышением кровня лактата и снижением синтеза АТФ ( DiMauro S. et al 2006).

  • Т.О. нейрорадиологические исследования при синдроме MELAS выявили, что атипичные инсультоподобные пароксизмы возникают не столько от острой ишемии, сколько от метаболической дисфункции со снижением окислительного фосфорилирования, повышением кровня лактата и снижением синтеза АТФ ( DiMauro S. et al 2006).





Наши генетические исследования



Генетические исследования

  • Генетические исследования, проведенные у 24 детей, выявили следующее: A3243G, A11084G (MELAS, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes syndrome), мутации в ATPsynthase 6, цитохром С оксидаза, 16S rRNA (T3197C), tRNA lysine, 2 ND A5069G/N235D, 1ND,множественные точечные мутации mtDNA.



16S rRNA мутации представлены гипогликемией, эпилептиформными ЭЭГ-изменениями, судорогами, инсультоподобными пароксизмами.

  • 16S rRNA мутации представлены гипогликемией, эпилептиформными ЭЭГ-изменениями, судорогами, инсультоподобными пароксизмами.

  • Первыми проявлениями мутации АТФ синтазы 6 была дилятационная кардиомиопатия. В дальнейшем возникали инсультоподобные пароксизмы и судороги.



Ребенок с перенесенным в возрасте 12 лет инсультом, с явлениями гемипареза, мышечной гипотонией, низким ростом, интеллектуальным дефицитом. Через 6 месяцев перенесла инсульт повторно.

  • Ребенок с перенесенным в возрасте 12 лет инсультом, с явлениями гемипареза, мышечной гипотонией, низким ростом, интеллектуальным дефицитом. Через 6 месяцев перенесла инсульт повторно.













Ребенок с задержкой физического развития, мышечной гипотонией, коарктационным синдромом,ДКМП с выявленой мутацией A3243G



ЭЭГ 11-летней пациентки до метаболического лечения (ребенок получает депакин)



ЭЭГ той же пациентки через 4 месяца метаболической терапии ( в дополнении к антиконвульсантной).



ЛЕЧЕНИЕ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

  • Нет достоверных подтверждений, что какая-либо терапия может быть эффективна в отношении митохондриальных болезней. Различные антиоксиданты, витамины, кофакторы дыхательной цепи применяются у детей, страдающих обменными расстройствами.

  • При синдроме MELAS лечение должно быть направлено на лечение судорог, эндокринных расстройств, устранение последствий инсульта.

  • Т.к. уровень лактата часто коррелирует с тяжестью неврологических проявлений, целесообразно применять дихлорацетат (у нас в стране используется демифосфон) для снижения уровня лактата (Kaufmann P et al, 2006)

  • В исследованиях японских авторов Koga Y et al, (2002, 2005,2008) использовался в/в L-аргинин, предшественник NO, для стимуляции вазодилятации в остром периоде инсульта с хорошими результатами, а также пероральное его применение для снижения тяжести последующих эпизодов



Лечение

  • КоэнзимQ10 – 120 мг/сут

  • L-карнитин – от 10 мг до 1-2 г/сут

  • Вит В1 400 мг/сут

  • Вит В2 100 мг/сут

  • Вит С до 1 г/сут

  • Вит Е 400 МЕ в сут

  • Янтарная кислота от 25 мг до 1.5 г в сутки

  • Демифосфон 15% 1 мл на 5 кг веса

  • Реамберин в/в, цитофлавин в/в и перорально

  • Кортикостероиды в/м

  • Антиконвульсанты (исключая вальпроевую кислоту и ее производные, ограничивая барбитураты)



Важность своевременной диагностики митохондриальных болезней, поиска клинических и параклинических критериев этих заболеваний на предварительном, догенетическом этапе необходимо для подбора адекватной метаболической терапии и предотвращения ухудшения состояния или инвалидизации больных с этими редкими заболеваниями.

  • Важность своевременной диагностики митохондриальных болезней, поиска клинических и параклинических критериев этих заболеваний на предварительном, догенетическом этапе необходимо для подбора адекватной метаболической терапии и предотвращения ухудшения состояния или инвалидизации больных с этими редкими заболеваниями.



Похожие:

Melas-синдром кузенкова л. М iconМенингеальный синдром
Этот синдром в сочетании с общемозговыми, а нередко и локальными симптомами может варьировать по степени выраженности отдельных его...
Melas-синдром кузенкова л. М iconДисплейный синдром, синдром «сухого глаза»), опорно-двигательного аппарата (искривление позвоночника, нарушения осанки, карпальный синдром), пищеварительной системы (нарушение питания
«потеря контроля» над временем; проведенным за компьютером, невыполнение обещаний данных самому себе или другим касаемо уменьшения...
Melas-синдром кузенкова л. М iconСиндром хронической усталости Синдром «Хроническая усталость»
Сху- заболевание неизвестной этиологии, основное проявление которого немотивированная выраженная общая слабость, на длительное время...
Melas-синдром кузенкова л. М iconС – синдром (картина болезни) с – синдром (картина болезни)
...
Melas-синдром кузенкова л. М iconОстрый коронарный синдром Острый коронарный синдром
Появление термина окс связано с тем, что хотя им и нс имеют разные клинические проявления, однако у них одинаковый патофизиологический...
Melas-синдром кузенкова л. М iconСиндром раннего детского аутизма
Синдром раннего детского аутизма был описан американским психиатром Каннером Л. В1943г. Не зависимо от него близкий вариант синдрома...
Melas-синдром кузенкова л. М iconРеспираторнай дистресс синдром

Melas-синдром кузенкова л. М iconПатологический синдром, при котором: Патологический синдром, при котором

Melas-синдром кузенкова л. М iconПервичный альдостеронизм (синдром Конна) История болезни больной Ш

Melas-синдром кузенкова л. М iconПрименение мембранного па в Украине с марта 2003 г
Купирован болевой синдром и вегетативные нарушения проявления эндогенной интокс
Разместите кнопку на своём сайте:
hnu.docdat.com


База данных защищена авторским правом ©hnu.docdat.com 2012
обратиться к администрации
hnu.docdat.com
Главная страница